奥希替尼/泰瑞沙是如何被研发出来的?

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  奥希替尼,其中文商品名,原代号AZD9291,是第三代口服、不可逆EGFR靶向药物,是阿斯利康公司的明星药物,这回,我们不提那些老生常谈的临床数据,因为奥希替尼的疗效性已经毋庸置疑!众所周知,一代EGFR抑制剂,如吉非替尼、厄洛替尼在临床上约有百分之七十的有效率,但在10~12个月的治疗后,会产生耐药,约50%的患者发生二次获得性T790M突变。

来那度胺/雷利度胺治疗FL患者优效安全

  来那度胺( 雷利度胺 )是一种免疫调节剂,能诱导肿瘤细胞凋亡,还有杀伤肿瘤细胞的作用。同时,还能够活化NK细胞,增强免疫调节。因此,基于上述机制,来那度胺与利妥昔单抗联用的R2方案可增强抗肿瘤作用,克服利妥昔单抗耐药,达到协同治疗的效果。对

  蛋白空间分析显示, T790M突变会影响EGFR蛋白与吉非替尼或厄洛替尼结合部位的空间结构,药物结合受阻,产生耐药。既然已经发现了耐药原因,又了解了具体的机制,那么只需要研发新的不同结构的EGFR抑制剂就好了。后来诞生了阿法替尼、达可替尼,也就是我们常说的二代EGFR抑制剂,虽然能在一定程度上克服耐药,但是二代抑制剂对正常的EGFR蛋白也产生抑制作用,存在较为严重的计量依赖的副作用,临床应用受到了限制。

  因此,我们需要既可以控制T790M突变,又不会影响正常EGFR蛋白功能的更新的抑制剂,一言以蔽之,高效低毒!为了研发更好的抑制剂,研发人员需深入了解T790M突变的意义,知己知彼方能百战不殆。分析T790M突变的EGFR蛋白结构,发现位于抑制剂结合空间入口处的氨基酸残基由苏氨酸变成了甲硫氨酸。最终,在相关副作用评估以及药代动力学测试时,发现了一种化合物表现优异,在后续的动物试验中也表现抢眼,因此选择了该化合物作为备选药物,进入到下一阶段的临床试验研究。

  

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