除了奥西替尼和化学疗法,一代EGFR-TKI耐受药物后还有什么?

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几乎所有经EGFR-TKIs(如易瑞沙(iressa)、特罗凯(tarceva)、凯美纳等)医治有效的患病者均不可避免因获得性耐受药物导致的病情进展,目前针对一线EGFR-TKIs耐受药物后

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几乎所有经EGFR-TKIs(如易瑞沙(iressa)、特罗凯(tarceva)、凯美纳等)治疗有效的患者均不可避免因获得性耐药导致的病情进展,目前针对一线EGFR-TKIs耐药后治疗的主要策略包括更换为化疗、联合化疗或抗血管治疗、EGFR-TKIs三线再次治疗、针对T790M突变阳性人群的第三代EGFR-TKIs治疗、联合局部治疗等,其中以“奥西替尼/AZD9291”最为突出,但T790M耐药突变也仅占耐药比例的一半左右,仍有大量患者并不适用于奥西替尼治疗。2017年WCLC会议中公布的陆舜教授牵头的“呋喹替尼联合吉非替尼(gefitinib)用于EGFR突变晚期NSCLC的II期研究”以及2017年ASCO会议中公布的宋勇教授牵头的“EGFR突变阳性晚期NSCLC患者一线吉非替尼(gefitinib)失败后再次使用吉非替尼(gefitinib)的临床研究(RE-CHALLENGE)”为我们提供了更多其他治疗的证据。南京大学医学院附属金陵医院呼吸内科吴冠楠

第一代EGFR-TKIs治疗后患者不同的进展方式反映了不同患者的原第一代EGFR-TKIs医治效果、患者体力状况、肿瘤负荷变化状况等方面的区别,也与不同的耐药机制相关,目前已知的第一代EGFR-TKIs耐药机制主要包括T790M突、c-MET扩增、PI3K突变、组织学转换以及目前尚不明确的多种分子机制等,这些分子机制与耐药后全身治疗策略的选择密切相关。而对于局部进展患者,局部治疗后不同研究的PFS跨度较大、同一研究中不同患者之间PFS相差也较大,这显示该治疗策略可能会有其收益的优势人群,因此基于耐药机制的治疗策略的选择可以为患者带来更大的生存收益。

根据患者的疾病控制时间、肿瘤负荷演变的不同,一般可将EGFR-TKIs治疗后的进展分为快速进展、缓慢进展和局部进展。2011年Minehiko Ino ta一项纳入了10例患者的回顾性研究显示,对于初始第一代EGFR-TKIs初始治疗有效的、后期出现孤立性骨转移扩散扩散灶进展的NSCLC患者,继续口服EGFR-TKIs并联合局部治疗仍可获得约3个月的PFS和近1年的OS。同年Takehito Shukuya等人的一项纳入了17例患者的研究显示,第一代EGFR-TKIs治疗收益、后期出现孤立性颅内病灶进展的患者,继续口服原EGFR-TKIs并联合局部放疗,患者可再获80天的PFS和403天的OS。需要指出的是,这两项研究均包含了超过一半的EGFR突变状态不明的患者。2013年MSK癌症中心在JTO发表的一项针对EGFR突变阳性、EGFR-TKIs治疗后出现获得性耐药、局部进展患者的研究显示,继续EGFR-TKIs联合局部治疗(手术为主,还有局部放疗、射频消融)后的PFS达到了10个月,平均更换全身治疗时间间隔为22月,平均OS为41月。除此之外,其他多项关于继续口服EGFR-TKIs联合局部治疗(包括放疗、手术、微波治疗等多种方法)在局部进展中的研究显示,该治疗策略平均可获得约3-10月不等的PFS,患者可有显著生存收益,但这些研究样本量均较小。因此对于第一代EGFR-TKIs耐药后表现为局部进展患者,若T790M突变阴性,继续予以EGFR-TKIs治疗并联合局部治疗可以使患者生存收益,是临床重要选择之一。

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